Kisspeptiin avastati 1996. aastal. Selle füsioloogiline tähtsus sai selgeks, kui teadlased avastasid, et kisspeptiin toimib seondudes ja aktiveerides selle retseptori KISS1R. KISS1R signaalirada peetakse hüpotalamuse-hüpofüüsi-gonadaalse telje oluliseks ülesvoolu regulaatoriks.
Uuringud on näidanud, et kisspeptiini pidev manustamine võib taastada luteiniseeriva hormooni pulseeriva sekretsiooni, mis viitab sellele, et ülesvoolu KISS1R võib olla parem sihtmärk reproduktiivhaiguste raviks. KP-10 manustamine on osutunud tõhusaks reproduktiivhäirete ravis loommudelites, kuid see endogeenne ligand laguneb kergesti metaboolselt. Seetõttu on KISS1R-ile suunatud tõhusamate ja stabiilsemate agonistide väljatöötamine praegune uurimistöö keskmes. Kisspeptiini lagunemise ja kiire kliirensi ületamiseks organismis on meditsiinikeemikud välja töötanud kisspeptiini-10 analoogid, nagu TAK-448. Nendel ühenditel on parem bioloogiline aktiivsus ja pikem toimeaeg kui kisspeptiin.
See uuring avastas KISS1R perifeerse ahela kriitilise rolli retseptori aktiveerimisel. Seda leidu kinnitasid molekulaardünaamika simulatsioonid ja funktsionaalsete mutatsioonide uuringud. Uuring paljastas põhjuse, miks TAK-448 on aktiveerimise tõhususe poolest parem kui KP-10, pakkudes aluse KP-10 analoogide ratsionaalseks optimeerimiseks. Lisaks on KISS1R TM6 piirkonnas ainulaadne nurgahälve retseptori mediaalsel küljel võrreldes teiste Gq-ga seotud retseptoritega. See on silmatorkav omadus KISS1R-i sidumisel Gq-valkudega. Lisaks näitas uuring retseptori TM5-ICL3-TM6 piirkonna tähtsust allavoolu Gq sidestuses. KP-10 ja TAK-448 omavad sarnaseid konformatsioone KISS1R ligandi siduvas taskus. Nende seondumisviisid näitavad, et spetsiifilised jäägid avaldavad olulist mõju ligandi äratundmisele ja retseptori aktiveerimisele.
Ülaltoodud struktuuriuuringud panevad aluse KISS1R peptiidi ligandi äratundmise, retseptori aktiveerimise ja selle Gq-valguga sidumise molekulaarse mehhanismi uurimisele. Need struktuursed ja funktsionaalsed uurimistulemused annavad ülevaate reproduktsiooni ja vähiravi valdkondade väljakutsetest.
